Die Eröffnung der Eifelquerbahn erfolgte in mehreren Etappen, der Abschnitt von Andernach bis Mayen Ost wurde in zwei Schritten zwischen 1878 und 1880 eröffnet. Erst im Jahr 1895 erfolgte die Eröffnung des Abschnitts von Mayen Ost bis Gerolstein.
Die Wiedereröffnung der gesamten Strecke nach Ende des Zweiten Weltkriegs dauerte bis August 1946.
Im Jahr 1991 erfolgte die Einstellung des Personenverkehrs im Abschnitt Mayen West bis Gerolstein. Später stellte die Deutsche Bahn auch den Güterverkehr ein, zuerst auf dem Abschnitt Ulmen – Kaisersesch, danach zwischen Gerolstein und Ulmen und zu guter Letzt auch auf dem Abschnitt Kaisersesch – Mayen.
Mitte des Jahres 2000 hat der für den Schienenpersonennahverkehr (SPNV) zuständige Zweckverband SPNV Rheinland-Pfalz Nord nach einem vielversprechenden Gutachten beschlossen, den Personenverkehr zwischen Mayen und Kaisersesch wieder aufzunehmen. Ein Jahr später konnte mit finanzieller Unterstützung durch den Zweckverband die Wiedereröffnung zwischen Gerolstein und Kaisersesch für touristische Fahrten in den Sommermonaten umgesetzt werden, so dass die Strecke wieder durchgängig befahrbar war. Darüber hinaus wurde durch die Vulkan-Eifel-Bahn (VEB) auch die Bedienung im Güterverkehr wieder aufgenommen, welche bis Dezember 2012 andauerte.
Aufgrund einer infrastrukturbedingten Streckensperrung endeten die touristischen Verkehre und der Güterverkehr zwischen Gerolstein und Kaisersesch zum Ende des Jahres 2012. Während auf dem Abschnitt Kaisersesch – Andernach moderne Nahverkehrszüge im Stundentakt verkehren, ruht der Verkehr auf dem westlichen Abschnitt nun seit mehr als 8 Jahren.
Doch seit Ende des Jahres 2019 ist wieder Bewegung in eine mögliche Reaktivierung der Eifelquerbahn gekommen.